Se interesó por el cine desde chico y produjo su primer corto, The Suicide (1978), en la escuela secundaria. Estudió en la Universidad Brown, donde realizó Assasins: A Film Concerning Rimbaud, su primer largometraje. Después de graduarse en Arte, Semiótica y Cine se trasladó a Nueva York y formó la productora Apparatus -con Christine Vachon (productora de Yo le disparé a Andy Warhol) y un amigo-, con la que empezó a producir cine experimental para otros directores.

En 1987 realizó Superstar: The Karen Carpenter Story, un docudrama de 43 minutos sobre la cantante que falleció por anorexia. El trabajo le valió un juicio de Richard Carpenter, por lo que la obra debió ser retirada de los cines.

En 1991 realizó Poison, sobre textos de Jean Genet, que se convirtió en el film más importante del nuevo cine gay por sus referencias a la homosexualidad y al amor en los tiempos del sida y recibió el Premio del Jurado del Festival de Sundance, la meca del cine independiente. En 1993 realizó para la TV Dottie Gets Spanked y en 1995 Safe, con Julianne Moore. En 1998 realizó Velvet Goldmine, en la que reflejó la época del glam-rock a través de las figuras sugeridas de David Bowie e Iggy Pop. En realidad, el film iba a contar la supuesta historia de amor entre ambos artistas, pero Bowie se negó a ser mencionado en el film, por lo que Haynes decidió cambiar los nombres de los protagonistas, aunque mantuvo la historia.